RNA-världen - omhuldad teori på lös grund

Teorier om livets uppkomst försöker bland annat svara på hur en stegvis utveckling genom slump och naturligt urval kunde ske innan det fanns självreplikerande celler. Det vill säga celler som använder DNA som information, som översätts via RNA till proteiner med hjälp av ett väldigt komplext maskineri. Man försöker då oftast hitta någon enklare molekyl eller molekylsystem som skulle kunna replikera sig självt. Man hoppas att ett sådant skulle kunna utgöra ett slags förstadium till DNA-RNA-protein-maskineriet, och så småningom "råka" börja utvecklas till det mycket mer komplexa DNA-RNA-protein-maskineriet.

DNA-RNA-protein-maskineriet är som sagt nämligen oerhört komplext, och innehåller dessutom ett delikat hönan-eller-ägget-problem. Nämligen att ritningen till de komponenter som replikerar DNA själva är kodade i DNA (vilket förstås tyder på att replikationsmaskineriet och DNA:t måste uppkommit fullt färdiga samtidigt!).

RNA-världen är hur som helst en sådan hypotes om en enklare form av självreplikerande molekyler, baserat på RNA. Den lades fram första gången 1962 av Alexander Rich, medan begreppet "RNA-världen" myntades fjorton år senare av biokemisten Walter Gilbert. RNA-världen har under de senaste decennierna varit en av de absolut mest populära hypoteserna om hur de första självreplikerande enheterna uppkommit i livets uppkomst, abiogenes .

Som nämns tidigare i detta nummer så vill man bland evolutionister inte gärna skylta med hur lite svar det sekulära vetenskapssamhället har på frågan om livets ursprung. Detta är något som illustreras tydligt, inte minst i fråga om RNA-världshypotesen.

I debatter vill man gärna framhålla den aktiva forskning som pågår i fältet, som om man vore svaret på abiogenesen alldeles på spåren. Man är också ivrig att snarast få slå fast att man har ett svar på frågan. Undertecknad närvarade till exempel själv på "Darwin 200 år"-jubileet på Kungliga Vetenskapsakademin där RNA-världen presenterades i ett föredrag för snart tio år sedan. Den välbekante evolutionsförespråkaren professor Dan Larhammar framhöll då hur han hoppades att vi i och med den forskning som där presenterades "slutligt kunde få slå fast att det var just RNA-världen som är svaret på livets ursprung" (fritt från minnet). En lustig anekdot är att undertecknad samma vecka varit på föreläsning på Uppsala Universitet om en annan pre-biotisk teori, baserad på proteiner. Den här episoden illustrerar något av hur viktig pusselbit RNA-världshypotesen är i det evolutionära berättelsebygget, samt på vilken oerhört lös grund denna viktiga pusselbit står.

Egentligen behöver man bara läsa lite vetenskapliga artiklar i original för att få en bild över hur osäkert kunskapsläget är kring RNA-världen och abiogenes. Till exempel kan man börja med en artikel från 2012 med titeln " RNA-världshypotesen - den värsta teorin om den tidiga utvecklingen av livet (förutom alla de andra)" . [1] Men även i en helt vanlig review-artikel, som en i Nature från 2015, framträder tydligt bilden av ett fält som experimenterar, testar och gissar, men inte har många slutgiltiga svar. [2]

Nu ska det sägas att om du skulle fråga en forskare som själv är verksam i området så är denne med stor sannolikhet redo att villigt erkänna bristen på svar. Det gäller i alla fall nobelpristagaren Jack Szostak som höll föredrag på Uppsala Universitet i anslutning till sitt Nobelpris för ett antal år sedan (2009). [3] Undertecknad hade förmånen att både lyssna till och ställa lite frågor vid detta föredrag. Szostak var under föreläsningen väldigt öppen med att frågan om de första självreplikerande molekylerna är olöst, trots att just hans forskning går ut på att testa alla möjliga varianter på hur det kunnat gå till. Det är dock långt ifrån alltid som denna nyanserade bild får komma fram i debatter på nätet eller i populärvetenskapliga medier.

Hur som helst, låt oss därför se lite närmare på själva RNA-världshypotesen samt några uppenbara kända problem med den.

Varför just RNA?

Först till frågan varför man så gärna tänker sig just RNA som första självreplikerande molekyl. Det tycks ha att göra med en kombination av två saker.

För det första har RNA den speciella egenskapen att den kan bära funktion både genom sin proteinkodande sekvens, samt i sin struktur i ihopveckad form. Det finns t.ex. så kallade ribozymer , som är en sorts enzymer (molekylära "mikromaskiner") baserade på RNA istället för proteiner. Man säger att RNA har både genotyp och fenotyp . RNA har nämligen en tendens att vika ihop sig och binda till sig själv enligt specifika mönster baserat på sin sekvens av nukleotider ("RNA-bokstäver"). Detta gör att den får en karakteristisk form som kan medföra en biologisk funktion. För det andra förekommer RNA-fragment i så kallade komplex med proteiner i vissa enzymer i den idag kända biologin. Dessa två faktum har troligen bidragit till att evolutionister börjat leka med tanken på att RNA kanske haft en nyckelroll i livets uppkomst.

Problem med RNA-världen

Grundidén med RNA-världen är alltså att hitta ett enklare system av självreplikerande molekyler eller molekylära system än det DNA-RNA-protein-maskineri vi hittar i biologin.

Att hitta ett sätt där RNA skulle utgöra basen för sådana självreplikerande enheter visar sig dock allt annat än lätt. RNA-molekyler självreplikerar nämligen inte spontant utan att man tar till en mängd knep. [2] Det är utvärderandet av sådana "knep" som mycket av RNA-världsforskningen ägnar sig åt. Några av de viktigaste sådana knep man testat är:

1. 1. Försöka åstadkomma enzym-fri självreplikering av enkla RNA-molekyler genom att kyla ned processen.
   Här försöker man lösa problemet med att nukleotider är så svagt bundna till motsvarande baspar att de alltför lätt lossnar från varandra. Genom att kyla ned processen (till runt 0˚C) minskar man risken att dess molekyler delar upp sig igen.
   Detta knep har dock problemet att det går emot den tidigare allmänna uppfattningen att livet skulle ha uppkommit i någon form av "varm pöl". Värme är nämligen allmänt ett krav för att vissa att vissa kemiska reaktioner ska ske med tillräcklig hastighet. Det blir onekligen ett dilemma när både värme och kyla krävs på samma gång!
2. Ribozym-baserad replikering av RNA-sekvenser av ungefär samma längd som ribozymet självt.
   Här har olika studier, bland annat också med hjälp av kyla (ibland så kallt som -7˚C), lyckats åstadkomma replikering av lika långa eller längre RNA-fragment än de som ribozymet består av.
   Problemet här är att ribozym-baserad replikering egentligen bara flyttar frågan om de första självreplikerande enheterna längre bort. För hur uppkom det första ribozymet? Att det skulle uppstå av sig självt av en slump är i sig oerhört osannolikt och behöver i sådana fall föregås av någon form av enzymfri självreplikering.
3. Nätverk av samverkande ribozymer, som i form av sammantaget system är självreplikerande.
   Denna idé bygger på att de enskilda molekylerna kanske inte är självreplikerande, men att systemet som helhet innehåller någon process för att replikera varje ingående del, även om den kan ske av en annan komponent än just den som ska replikeras.
   Även här är problemet att man egentligen bara flyttar vidare frågan om de allra första självreplikerande enheterna. Ett sådant självreplikerande kemiskt nätverk måste också uppkomma på något sätt, och genom ett mer komplext system blir det bara ännu mer osannolikt att det skulle uppkomma av slump.

RNA-världen idag

Som vi sett ovan så hjälper komplicerade RNA-baserade lösningar inte för att svara på frågan om hur livet allra först skulle ha uppkommit. De bara flyttar frågan vidare eller gör processen än svårare (t.ex. att värme och kyla krävs mer eller mindre samtidigt).

Vad är då status för forskningen inom helt enzymoch ribozymfri självreplikering av RNA-molekyler? Enligt en artikel i ansedda tidskriften Nature Chemistry från 2016 (för övrigt av samme nobelpristagare som nämnts ovan), hade forskarna hittat en särskild molekyl som hjälpte till att möjliggöra enzymfri RNA-replikering. [4] Trodde man. Men när en forskare från en annan forskargrupp lite senare försök te återupprepa försöket lyckades inte detta, varvid den första forskargruppen valde att dra tillbaka sin artikel. [5,6]

En annan nylig utveckling är en forskargrupp som rätt så radikalt angriper RNA-världshypotesen, som man menar inte alls klarar av det den skulle behöva klara av.

En av forskarna säger t.ex. "Det finns ingen möjlighet att en enda polymer [kedjad molekyl, förf. anm.] skulle kunna sköta om alla nödvändiga processer som vi nu karakteriserar som en del av livet" . Man menar vidare att RNA inte skulle kunna evolvera för att synkronisera alla de olika kemiska processer som behöver ske, utan de skulle spåra ur rätt hejdlöst. Man ser inte heller att RNA rimligtvis skulle klara av att utveckla den genetiska koden. [7] Istället föreslår man en annan teori, baserad på ett komplex av RNA och peptider (aminosyrakedjor som är för korta för att kallas proteiner) bestående av endast två olika aminosyror. [8,] 9 Inte heller här har man kommit närmare lösningen på problemet utan bara insett att RNA självt inte räcker för det första självreplikerande systemet. Det krävs ett mer komplext system, och därmed också ett än mer osannolikt system.

Slutkommentar

Det är rätt intressant att studera och reflektera över forskningen om hur slumpvis utveckling av det första livet kan ha gått till. Team av högutbildade, intelligenta och förutseende forskare anstränger sig till sitt yttersta och lite till för att hitta något klurigt sätt att designa ett system som kan replikera av sig självt. Redan detta faktum antyder att vi inte per automatik får svar på den fråga vi ställde: Hur livet uppkommit av sig självt ? Om forskarna lyckas med att skapa ett självreplikerande system så har vi ju istället hittat svaret på hur intelligenta förutseende designers kan skapa självreplikerande system.

Men nu har ju alla dessa ansträngningar åtminstone gjort en sak tydlig: Det är inte så lätt att skapa ett robust självreplikerande system som inte innehåller det välbekanta DNA-RNA-protein-maskineriet. Kanske har forskarna som tog motsatt angreppssätt kommit närmare sanningen? Nämligen de som skalade bort fler och fler komponenter från den enklaste encelliga organismen tills allt kraschade, och kom fram till att åtminstone 473 st proteiner behövdes samtidigt för att livet skulle fungera. [10] - ett otroligt stort antal - definitivt för stort för att ha uppkommit av en slump!

Vi står idag med andra ord mer svarslösa i frågan om abiogenes än någonsin. Och RNA-världen var nog i vilket fall inte svaret på frågan. Frågan var nog fel ställd.

Noter och referenser

1. Bernhardt HS. The RNA world hypothesis: the worst theory of the early evolution of life (except for all the others). Biol Direct . 2012;7:1-10.
2. Higgs PG, Lehman N. The RNA World: Molecular cooperation at the origins of life. Nat Rev Genet. Nature Publishing Group; 2015;16(1):7-17. Tillgänglig från: http://dx.doi.org/10.1038/nrg3841 ( kortare: https://krymp.nu/1gg )
3. Blackburn EH, Szostak JW, Ramakrishnan V, Steitz TA, Yonath AE, Ostrom E. Nobelföreläsningarna 2009, Medfarms mediabibliotek, Uppsala Universitet. Tillgänglig från: http://media.medfarm.uu.se/media717 ( https://krymp.nu/1lu ) och http://media.medfarm.uu.se/play/video/1478 ( https://krymp.nu/1lt )
4. Jia TZ, Fahrenbach AC, Kamat NP, Adamala KP, Szostak JW. Oligoarginine peptides slow strand annealing and assist non-enzymatic RNA replication. Nat Chem. Nature Publishing Group; 2016;8(10):915-21. https://www.nature.com/articles/nchem.2885 (kortare: https://krymp.nu/1gq )
5. "Definitely embarrassing:" Nobel Laureate retracts non-reproducible paper in Nature journal, Retraction Watch, 2017, Tillgänglig från: https://retractionwatch.com/2017/12/05/definitely-embarrassing-nobel-laureate-retracts-non-reproducible-paper-nature-journal/ (kortare: https://krymp.nu/1gi )
6. Jia TZ, Fahrenbach AC, Kamat NP, Adamala KP, Szostak JW. Retraction: Oligoarginine peptides slow strand annealing and assist non-enzymatic RNA replication (Nature Chemistry (2016) 8 (915-921) doi:10.1038/nchem.2551). Nat Chem [Internet]. Nature Publishing Group; 2017;9(12):1286. Tillgänglig från: http://dx.doi.org/10.1038/nchem.2885 (kortare: https://krymp.nu/1gj )
7. Cepelewicz J, The End of the RNA World Is Near, Biochemists Argue, Quanta Magazine, 2017. https://www.quantamagazine.org/the-end-of-the-rna-world-is-near-biochemists-argue-20171219/ (kortare: krymp.nu/1gk )
8. Wills PR, Carter CW. Insuperable problems of the genetic code initially emerging in an RNA world. BioSystems [Internet]. Elsevier Ireland Ltd; 2018;164:155-66. Tillgänglig från: https://doi.org/10.1016/j.biosystems. 2017.09.006 (kortare: https://krymp.nu/1gl )
9. Carter CW, Wills PR. Interdependence, reflexivity, fidelity, impedance mat ching, and the evolution of genetic coding. Mol Biol Evol. [2018];35(2):269-86. Tillgänglig från: https://doi.org/10.1093/molbev/msx265 (kortare: https:/krymp.nu/1gm )
10. Hutchison CA, Chuang RY, Noskov VN, Assad-Garcia N, Deerinck TJ, Ellisman MH, et al. Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science 2016;351(6280). Tillgänglig från: https://doi.org/10.1126/science.aad6253 (kortare: https://krymp.nu/1gn )
11. Protein Data Bank entry 5V3I, Crystal structure of the VS ribozyme - wild-ty pe C634. Tillgänglig från: http://www.rcsb.org/structure/5V3I (kortare: https://krymp.nu/1go )
12. NGL Viewer (AS Rose et al. (2018) NGL viewer: web-based molecular graphics for large complexes. Bioinformatics doi:10.1093/bioinformatics/bty419), and RCSB PDB.